Smärtlindring orsakad av SARS-CoV-2-infektion kan hjälpa till att förklara spridningen av covid-19

Fyndet kan förklara varför nästan hälften av människor som får covid-19 upplever få eller inga symtom, trots att de kan sprida sjukdomen, enligt studiens motsvarande författare Rajesh Khanna, PhD, professor vid College of Medicine – Tucsons avdelning för farmakologi.

“Det var väldigt logiskt för mig att orsaken till den obönhörliga spridningen av covid-19 kanske är att du i de tidiga stadierna går runt bra som om inget är fel eftersom din smärta har dämpats”, säger Dr. Khanna. “Du har viruset, men du mår inte dåligt för att din smärta är borta. Om vi ​​kan bevisa att denna smärtlindring är det som gör att covid-19 sprids vidare, är det av enormt värde.”

Uppsatsen, “SARS-CoV-2 Spike protein co-opts VEGF-A/Neuropilin-1 receptor signaling to induce analgesia,” kommer att publiceras i PAIN, tidskriften för International Association for the Study av smärta.

U.S. Centers for Disease Control and Prevention släppte uppdaterad data den 10 september som uppskattar att 50 % av covid-19-överföringen inträffar före symtomdebuten och 40 % av covid-19-infektionerna är asymtomatiska.

“Denna forskning ger upphov till möjligheten att smärta, som ett tidigt symptom på covid-19, kan minskas av SARS-CoV-2 spikproteinet eftersom det tystar kroppens signalvägar för smärta”, säger UArizona Health Sciences Senior Vice President Michael D. Dake, MD. “Forskare vid University of Arizona Health Sciences vid Comprehensive Pain and Addiction Center utnyttjar detta unika fynd för att utforska en ny klass av terapier för smärta när vi fortsätter att söka nya sätt att ta itu med opioidepidemin.”

Virus infekterar värdceller genom proteinreceptorer på cellmembran. Tidigt i pandemin fastställde forskare att SARS-CoV-2 spikproteinet använder den angiotensinomvandlande enzym 2 (ACE2)-receptorn för att komma in i kroppen. Men i juni pekade två papper som publicerades på preprint-servern bioRxiv på neuropilin-1 som en andra receptor för SARS-CoV-2.

“Det fångade vårt öga eftersom mitt labb under de senaste 15 åren har studerat ett komplex av proteiner och vägar som relaterar till smärtbehandling som är nedströms neuropilin”, säger Dr. Khanna, som är knuten till UArizona Health Sciences Comprehensive Pain och Addiction Center och är medlem i UArizona BIO5 Institute. “Så vi steg tillbaka och insåg att detta kunde betyda att spikproteinet kanske är involverat i någon form av smärtbehandling.”

Många biologiska vägar signalerar att kroppen känner smärta. Det ena är genom ett protein som heter vaskulär endoteltillväxtfaktor-A (VEGF-A), som spelar en viktig roll i blodkärlstillväxt men som också har kopplats till sjukdomar som cancer, reumatoid artrit och nu senast covid-19.

Som en nyckel i ett lås, när VEGF-A binder till receptorn neuropilin, initierar det en kaskad av händelser som resulterar i hyperexcitabilitet hos neuroner, vilket leder till smärta. Dr. Khanna och hans forskargrupp fann att SARS-CoV-2 spikproteinet binder till neuropilin på exakt samma plats som VEGF-A.

Med den kunskapen utförde de en serie experiment i laboratoriet och i gnagarmodeller för att testa deras hypotes att SARS-CoV-2 spikproteinet verkar på smärtvägen VEGF-A/neuropilin. De använde VEGF-A som en trigger för att inducera nervcellers excitabilitet, vilket skapar smärta, och tillsatte sedan SARS-CoV-2 spikproteinet.

“Spike reverserade helt den VEGF-inducerade smärtsignaleringen,” sa Dr. Khanna. “Det spelade ingen roll om vi använde mycket höga doser spike eller extremt låga doser – det vände smärtan helt.”

Dr. Khanna samarbetar med immunologer och virologer från UArizona Health Sciences för att fortsätta forskningen om neuropilins roll i spridningen av covid-19.

I sitt labb kommer han att undersöka neuropilin som ett nytt mål för icke-opioid smärtlindring. Under studien testade Dr. Khanna befintliga småmolekylära neuropilinhämmare som utvecklats för att undertrycka tumörtillväxt i vissa cancerformer och fann att de gav samma smärtlindring som SARS-CoV-2 spikproteinet när de binder till neuropilin.
“Vi går framåt med att designa små molekyler mot neuropilin, särskilt naturliga föreningar, som kan vara viktiga för smärtlindring,” sa Dr. Khanna. “Vi har en pandemi och vi har en opioidepidemi. De kolliderar. Våra fynd har enorma konsekvenser för båda. SARS-CoV-2 lär oss om virusspridning, men covid-19 får oss också att titta på neuropilin som en ny icke-opioid metod för att bekämpa opioidepidemin.”

Medförfattare på uppsatsen från Institutionen för farmakologi är: Aubin Moutal, PhD; Lisa Boinon; Kimberly Gomez, PhD; Dongzhi Ran, PhD; Yuan Zhou; Harrison Stratton, PhD; Song Cai, PhD; Shizhen Luo; Kerry Beth Gonzalez; och Samantha Perez-Miller, PhD. Medförfattare från Anestesiologiska institutionen med ytterligare anknytning till Comprehensive Pain and Addiction Center är Amol Patwardhan, MD, PhD, och Mohab Ibrahim, MD, PhD.

Berättelsekälla:

Material som tillhandahålls av University of Arizona Health Sciences. Obs! Innehållet kan redigeras för stil och längd.

Journalreferens:

1. Aubin Moutal, Laurent F. Martin, Lisa Boinon, Kimberly Gomez, Dongzhi Ran, Yuan Zhou, Harrison J. Stratton, Song Cai, Shizhen Luo, Kerry Beth Gonzalez, Samantha Perez-Miller, Amol Patwardhan, Mohab M. Ibrahim , Rajesh Khanna. SARS-CoV-2 Spike-protein samarbetar med VEGF-A/Neuropilin-1-receptorsignalering för att inducera analgesi. Smärta, 2020; Publicera Ahead of Print DOI: 10.1097/j.pain.00000000007 /a>