Schmerzlinderung durch SARS-CoV-2-Infektion könnte Ausbreitung von COVID-19 erklären helfen

SARS-CoV-2, das Virus, das COVID-19 verursacht, kann Schmerzen lindern, laut einer neuen Studie von Forschern der University of Arizona Health Sciences.

Der Befund könnte erklären, warum fast die Hälfte der Menschen, die COVID-19 Erfahrung wenige oder keine Symptome, obwohl sie in der Lage sind, die Krankheit zu verbreiten, nach der Studie korrespondierende Autor Rajesh Khanna, PhD, ein professor in der College of Medicine — Tucson’s Department of Pharmacology.

“Es machte viel Sinn für mich, dass vielleicht der Grund für die unerbittliche Ausbreitung von COVID-19 ist, dass in den frühen Stadien, Sie sind zu Fuß rund um alle gut, als ob nichts falsch ist, weil Ihre Schmerzen unterdrückt wurde,” sagte Dr. Khanna. “Sie haben das Virus, aber Sie fühlen sich nicht schlecht, weil Ihre Schmerzen weg sind. Wenn wir beweisen können, dass diese Schmerzunterdrückung die Ursache für die weitere Ausbreitung von COVID-19 ist, ist das von enormem Wert.”

Die Arbeit mit dem Titel “SARS-CoV-2 Spike protein co-opts VEGF-A/Neuropilin-1 receptor signaling to induce analgesia,” wird in PAIN, der Zeitschrift der International Association for the Study of Pain, veröffentlicht.

Die U.S. Centers for Disease Control and Prevention veröffentlichten am 10. September aktualisierte Daten, die besagen, dass 50% der COVID-19-Übertragung vor dem Auftreten von Symptomen stattfindet und 40% der COVID-19-Infektionen asymptomatisch sind.

“Diese Forschung wirft die Möglichkeit auf, dass Schmerzen, als ein frühes Symptom von COVID-19, durch das SARS-CoV-2-Spike-Protein reduziert werden können, da es die körpereigenen Schmerz-Signalwege zum Schweigen bringt”, sagte Arizona Health Sciences Senior Vice President Michael D. Dake, MD. “University of Arizona Health Sciences-Forscher am Comprehensive Pain and Addiction Center nutzen diese einzigartige Erkenntnis, um eine neue Klasse von Therapeutika für Schmerzen zu erforschen, während wir weiterhin nach neuen Wegen suchen, um die Opioid-Epidemie zu bekämpfen.”

Viren infizieren Wirtszellen über Proteinrezeptoren auf Zellmembranen. Schon früh in der Pandemie stellten Wissenschaftler fest, dass das SARS-CoV-2-Spike-Protein den Angiotensin-Converting Enzyme 2 (ACE2)-Rezeptor nutzt, um in den Körper zu gelangen. Doch im Juni wiesen zwei Arbeiten, die auf dem Preprint-Server bioRxiv veröffentlicht wurden, auf Neuropilin-1 als zweiten Rezeptor für SARS-CoV-2 hin.

“Das fiel uns auf, weil mein Labor in den letzten 15 Jahren einen Komplex von Proteinen und Signalwegen untersucht hat, die mit der Schmerzverarbeitung zusammenhängen und die dem Neuropilin nachgeschaltet sind”, sagt Dr. Khanna, der dem Arizona Health Sciences Comprehensive Pain and Addiction Center angehört und Mitglied des Arizona BIO5 Institute ist. “Also traten wir einen Schritt zurück und erkannten, dass dies bedeuten könnte, dass das Spike-Protein vielleicht in eine Art von Schmerzverarbeitung involviert ist.”

Viele biologische Pfade signalisieren dem Körper, dass er Schmerz empfindet. Einer davon führt über ein Protein namens vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor-A (VEGF-A), der eine wesentliche Rolle beim Wachstum der Blutgefäße spielt, aber auch mit Krankheiten wie Krebs, rheumatischer Arthritis und seit kurzem auch mit COVID-19 in Verbindung gebracht wird.

Wenn VEGF-A an den Rezeptor Neuropilin bindet, löst es wie ein Schlüssel im Schloss eine Kaskade von Ereignissen aus, die zur Übererregbarkeit von Neuronen führt, was wiederum Schmerzen verursacht. Dr. Khanna und sein Forschungsteam fanden heraus, dass das SARS-CoV-2-Spike-Protein an Neuropilin bindet, und zwar genau an der gleichen Stelle wie VEGF-A.

Mit diesem Wissen führten sie eine Reihe von Experimenten im Labor und in Nagetiermodellen durch, um ihre Hypothese zu testen, dass das SARS-CoV-2-Spike-Protein auf den VEGF-A/Neuropilin-Schmerzweg wirkt. Sie benutzten VEGF-A als Auslöser, um die Erregbarkeit von Neuronen zu induzieren, die Schmerz erzeugt, und fügten dann das SARS-CoV-2-Spike-Protein hinzu.

“Spike hob die VEGF-induzierte Schmerzsignalisierung vollständig auf”, sagte Dr. Khanna. “Es spielte keine Rolle, ob wir sehr hohe Dosen von Spike oder extrem niedrige Dosen verwendeten – es kehrte den Schmerz vollständig um.”

Dr. Khanna arbeitet mit Immunologen und Virologen der Arizona Health Sciences zusammen, um die Rolle von Neuropilin bei der Verbreitung von COVID-19 weiter zu erforschen.

In seinem Labor wird er Neuropilin als neues Ziel für eine nicht-opioide Schmerzlinderung untersuchen. Im Rahmen der Studie testete Dr. Khanna bestehende niedermolekulare Neuropilin-Inhibitoren, die zur Unterdrückung des Tumorwachstums bei bestimmten Krebsarten entwickelt wurden, und stellte fest, dass sie bei Bindung an Neuropilin die gleiche Schmerzlinderung wie das SARS-CoV-2-Spike-Protein bieten.

“Wir sind dabei, kleine Moleküle gegen Neuropilin zu entwickeln, insbesondere natürliche Verbindungen, die für die Schmerzlinderung wichtig sein könnten”, sagte Dr. Khanna. “Wir haben eine Pandemie und wir haben eine Opioid-Epidemie. Sie kollidieren miteinander. Unsere Erkenntnisse haben massive Auswirkungen auf beide. SARS-CoV-2 lehrt uns etwas über die virale Ausbreitung, aber COVID-19 lässt uns auch Neuropilin als eine neue nicht-opioide Methode zur Bekämpfung der Opioid-Epidemie betrachten.”

Co-Autoren auf das Papier von der Abteilung für Pharmakologie sind Aubin Moutal, Ph.D.; Lisa Boinon; Kimberly Gomez, Ph.D.; Dongzhi Ran, Ph.D.; Yuan Zhou; Harrison Stratton, Ph.D.; Song Cai, Ph.D. Shizhen Luo; Kerry Beth Gonzalez; und Samantha Perez-Miller, Ph.D. Co-Autoren aus der Abteilung für Anästhesiologie mit zusätzlichen Zugehörigkeiten zum Comprehensive Pain and Addiction Center sind Amol Patwardhan, MD, Ph.D., und Mohab Ibrahim, MD, Ph.D.